尼禄的母亲阿格里庇娜拥有相当强烈的权力**，在尼禄逐渐成年之后，对母亲的干政愈感不满。在塞内加的建议之下，尼禄在一场亚美尼亚使臣谒见的场合中，以皇帝的身份阻止母亲进入会场。阿格里庇娜对此反应激烈，曾以扶助即将成年的幼弟不列塔尼库斯来威胁尼禄。55年，不列塔尼库斯在用餐之后中毒死亡，后人猜测是尼禄所下的毒。
后来，尼禄指控帕拉斯参与一项阴谋，流放了帕拉斯；帕拉斯是阿格里庇娜的朝中密友，此举无异表明尼禄对抗母亲。布鲁斯退休，尼禄提拔提格利努斯为他新的近卫军长官。59年，尼禄突然大献殷勤，邀请母亲到坎帕尼亚海边的拜亚别墅度假。尼禄特别订制了一艘华美的小船接送阿格里庇娜，但在航行途中船身解体，尼禄企图制造意外的假象淹死阿格里庇娜。但阿格里庇娜擅于游泳，被路过的渔船救起。阿格里庇娜派她的奴隶向尼禄报安，尼禄得知之后，指控该名奴隶是奉母之命来刺杀皇帝，便派兵到阿格里庇娜的别馆杀死了她。至此，尼禄完全巩固了他的皇权。
62年，布鲁斯病故。65年，塞内加受到一项阴谋牵连，以切开血管的方式自杀。
执政：多面
尼禄在内政的措施上，基本上多是向平民大众所倾斜的。他发明了对付伪造遗嘱的办法，限制诉讼案例辩护报酬的上限，用来防止权贵藉着法律对平民施以的不平等剥削。他降低了许多间接税的税赋，并公开政府的税收记录以防止官员贪污舞弊。尼禄压低粮食价格，限制让贫穷的罗马公民也能够得以温饱。
尼禄热爱艺术，他本人就是一个诗人、剧作者、演唱者与竖琴演奏者。他常举办盛大的竞技赛会，并亲自下场参与比赛。他赞助文艺、建筑、与各项的工程发明，在屋大维统治之后，尼禄当政时期的帝国呈现出了文艺勃兴的景象。在64年罗马大火之后，他建造了着名的华丽“金宫（domusaurea）”。
但尼禄在大权独揽之后，对于元老贵族的崇敬逐渐淡灭。他开始喜欢接受人们的奉承，并大肆打击与他对立的政治势力。最有名的是65年的“批索的阴谋”，一群共和派的政治人士打算推翻尼禄的统治。但他们计划在事前泄漏。尼禄扩大打击面，整肃异己，让罗马的上层阶级随时感受到皇帝的恐怖统治。
疑案：罗马的大火
罗马城的大火是发生在公元六四年七月十七日，然而这一场大火的真正原因一直都是千古的历史疑案。然而大多数的人都相信，这是一场人为纵火的案件，而其中又因尼禄皇帝的暴行而成为最大的嫌疑者。据当时调查，纵火者应是出自于尼禄皇帝，则其原因乃是因尼禄皇帝想要扩建宫殿，然而都城皇宫的周围都住满罗马平民，因此几乎难以开工建造，因此乘着夜深人静的时刻教唆手下去纵火，以遂其所愿。
发生在罗马的这一场大火，是由大竞技场开始烧起。大竞技场位于台伯河的东岸，是在罗马城的西南部，因为堆满了帐篷等易燃物品，因此火势一发不可收拾。再加上起火的这几天刮西南风，更是助长风势。当火神吞没大竞技场之后，竟然又往左右延伸出两股火势，其中左边一股向凯旋大街烧去，接连这的凯旋门、布匿战争与高卢战争纪念牌坊及神殿等，都在刹那间化为乌有。而右边的这股火势，则是烧毁了帝国政府官衙以及其他高楼大厦，那些四通八达的街道、商店及民房，也都化为灰烬。结果全城几乎陷入一片火海之中，就这样这一次的大火一连窜烧了六天七夜，结果放眼罗马全城皆为焦土一片！
尼禄从安提乌姆赶回罗马来，开放自己的宫殿安置灾民，并从奥斯提亚与邻近的城镇运粮赈济。但由于火灾所造成的惨重损失，人们普遍怀疑这应该是人为纵火所致。尼禄听闻有人怀疑是他本人所暗地纵火，为了不使传言扩大，他便宣称这场灾难是基督徒阴谋纵的火。于是他下令逮捕基督徒，公开地将他们残酷折磨—钉十字架、披兽皮让恶狗咬死、将他们钉上柱子做为蜡烛。
对外：东方的和平
公元55年，罗马的东方属国亚美尼亚发生政变，最后由帕提亚的王子提里达特斯进入亚美尼亚，并成为新的国王。由于罗马一向视亚美尼亚为其保护国，流亡的亚美尼亚人士向尼禄请求援助。于是尼禄派遣日耳曼军团长官科尔布洛，让他全权处理东方事务。
在帕提亚方面，认为亚美尼亚在文化上与波斯相近，因此决定可以自行管理亚美尼亚的事务，毋需照会罗马。帕提亚国王沃洛吉西斯一世拒绝罗马恢复旧王的要求，任命自己的胞弟提里达特斯为亚美尼亚王。58年，科尔布洛率领的罗马军团进入东方，与帕提亚—亚美尼亚联军展开一连串的战役。59年，科尔布洛攻下亚美尼亚的国都，将帕提亚的势力赶出，提里达特斯逃亡。罗马方面则拥立提格拉尼斯为亚美尼亚王。尼禄认为战争已经结束，便将科尔布洛调回叙利亚。
62年，被罢黜的提里达特斯，在帕提亚军队的保护之下，再度进入亚美尼亚。尼禄派帕伊图斯率领罗马军团迎战，但却遭到严重的失败，帕提亚再度掌控了亚美尼亚，提里达特斯再度登上王位。于是尼禄再度任命在叙利亚的科尔布洛出战。由于科尔布洛的威名在当地具有相当的影响力，当科尔布洛在幼发拉底河建立碉堡时，引起了对方极大的恐慌。帕提亚方面不想与科尔布洛接战，便派遣使者与尼禄商谈和平条件。
63年，帕提亚与罗马达成协议︰承认提里达特斯为亚美尼亚国王，但国王的王冠必须由罗马皇帝授予。提里达特斯进入科尔布洛的军营，在尼禄的塑像之前，由科尔布洛代理皇帝为提里达特斯加冕。后来，提里达特斯亲赴罗马，尼禄再度为他加冕，并以盛大的庆典欢迎他。因此，尼禄在该地维持了相当良好的名誉，在尼禄自杀之后，出现过三位假尼禄，其中之一曾受亚美尼亚的尊崇。另一方面，此后罗马的东方边境维持了七十年的和平。